پرویز ناتـل خانلری زاده شده در  در تهران و در اسفند ۱۲۹۲ چشم به جهان گشود. والدین او از تبار مازندرانی وشمالی بودند و در دوران سلسه قاجار در دیوان مشغول بودند. خانوادهٔ پدری خیلی زودتر از شهرستان نور، روستای ناتل از توابع شهرستان نور کنونی کوچ کرده بودند. جد او میرزا احمد مازندرانی ابتدا عنوان خانلرخان و بعد لقب اعتصام‌الملک گرفت. میرزا خانلرخان اعتصام‌الملک تا پایان عمر مشاغلی در وزارت امور خارجه داشت و مدیر کل وزارت خارجه بود. پدر خانلری، میرزا ابوالحسن خان خانلری (۱۲۸۸-۱۳۴۹ قمری) ابتدا در وزارت عدلیه و سپس در وزارت امور خارجه خدمت می‌کرد و از سال ۱۳۱۶ قمری به مدت ده سال در تفلیس و پترزبورگ مأموریت سیاسی داشت. در سال مشروطیت به تهران آمد و ازدواج کرد، لقب اعتصام‌الممالک گرفت، و در سال ۱۳۰۹ شمسی در تهران درگذشت. نام خانوادگی خانلری از لقب جد او خانلرخان گرفته شده‌است. کلمهٔ ناتل (نام قدیمی شهری در مازندران) به پیشنهاد نیما یوشیج (پسرخالهٔ مادرش) بر نام خانوادگی او افزوده شد و با آنکه خود همیشه آن را به کار می‌برد در شناسنامهٔ او نبود.

در سال ۱۳۲۲ خانلری جزو اولین گروه دریافت‌کنندگان دکتری زبان و ادبیات فارسی از دانشگاه تهران بود. موضوع پایان نامه دکتری او «تحول غزل در شعر فارسی» بود که به راهنمایی ملک‌الشعرا بهار به انجام رساند و بعداً با عنوان «تحقیق انتقادی در عروض و قافیه و چگونگی تحول اوزان غزل فارسی» به چاپ رسید. پس از پایان خدمت وظیفه، دوران خدمت در دانشگاه تهران را آغاز کرد. خانلری کرسی تاریخ زبان فارسی را در دانشکدهٔ ادبیات دانشگاه تهران ایجاد کرد و تا سال ۱۳۵۷ خود متصدی تدریس آن بود که از دانشجویان و شاگردان موفق ایشان می‌توان به دکتر قدمعلی سرامی اشاره کرد. در همان اوایل دوران خدمت در دانشگاه تهران، در سال ۱۳۲۵ انتشارات دانشگاه تهران را بنیان گذاشت و خود به مدت پنج سال مدیریت آن را به عهده داشت.

پرویز ناتـل خانلری در سال ۱۳۲۰ با زهرا کیا ازدواج کرد که حاصل آن یک دختر و یک پسر بود. پسرش آرمان در جوانی درگذشت. در خرداد ۱۳۲۲ نخستین شماره از مجلهٔ ادبی سخن را انتشار داد و با وجود وقفهٔ ناخواسته‌ای که پیش آمد تا سال ۱۳۵۷ انتشار آن را تداوم بخشید. خانلری در سال ۱۳۲۷ به پاریس رفت و مدت دو سال در انستیتو دو فونتیک که ضمیمهٔ دانشگاه سوربن بود به مطالعه و تحقیق مشغول شد. او اولین ایرانی بود که با رشتهٔ فونتیک (آواشناسی) در این مؤسسه آشنا شد و رساله‌ای نیز در این باره به زبان فرانسوی نوشت.

پرویز ناتـل خانلری در سال ۱۳۳۴ معاون وزارت کشور (در دورهٔ وزارت اسدالله علم) شد. از همان دوران سناتور انتصابی مازندران شد و چند دوره تا سال ۱۳۵۷ در آن سمت بود. از شهریور ۱۳۴۱ تا بهمن ۱۳۴۲ مقام وزارت فرهنگ را در کابینهٔ اسدالله علم داشت. در مقام وزارت فرهنگ، طرح ایجاد سپاه دانش را پیشنهاد کرد و به تصویب رساند و اجرای آن را آغاز کرد.

بی‌تردید مهمترین خدمت خانلری به فرهنگ ایرانی، تأسیس بنیاد فرهنگ ایران با جلب همکاری عده‌ای از پژوهشگران بود که در سال ۱۳۴۴ آغاز به کار کرد. بنیاد فرهنگ ایران در مدت فعالیت خود بیش از سیصد عنوان کتاب را منتشر کرد که غالب آنها متون و تحقیقات مهمی در جنبه‌های مختلف ادبی و تاریخی و علمی بود. ریاست بنیاد فرهنگ از ابتدای تأسیس تا سال ۱۳۵۷ به عهده خانلری بود. خانلری همچنین ریاست فرهنگستان ادب و هنر ایران را به عهده داشت. مدتی نیز مدیر کلی سازمان پیکار با بیسوادی را به عهده گرفت. پس از انقلاب اسلامی پرویز ناتل خانلری به مدت صد روز زندانی شد و از همهٔ فعالیت‌های رسمی و دانشگاهی کناره گرفت.